Фармакодинамика. Фулвестрант является конкурирующим антагонистом рецепторов эстрогена. По уровню аффинности к рецепторам сопоставим с эстрадиолом. Фулвестрант блокирует трофическое действие эстрогенов, не проявляя собственной эстрогено-подобнсй активности. Механизм действия связан с подавлением активности и деградацией эстроген-рецепторов (ЭР). Также фулвестрант достоверно снижает экспрессию рецепторов прогестерона. Фулвестрант не оказывает стимулирующего эффекта на эндометрий у женщин в постменопаузе. Эффекты длительной терапии фулвестрантом на эндотелий в постменопаузе не установлена. Также нет данных по морфологии эндометрия. Данных о влиянии длительного применения фулвестранта на костную ткань нет. Фармакокинетика. После внутримышечной инъекции фулвестрант медленно всасывается, достигая максимальной концентрации в плазме примерно через 7 дней. Всасывание продолжается более одного месяца, поэтому при ежемесячных инъекциях происходит примерно 2-кратная аккумуляция препарата. Равновесная концентрация в плазме устанавливается примерно после 6 ежемесячных инъекций, при этом основная часть аккумуляции достигается после 3-4 инъекций. Период полувыведения составляет 50 дней. При равновесном состоянии содержание фулвестранта в плазме колеблется в относительно узких границах - максимальные и минимальные показатели отличаются примерно в 2-3 раза. После внутримышечной инъекции экспозиция примерно пропорциональна введенной дозе (в интервале доз от 50 до 250 мг). Фулвестрант характеризуется экстенсивным и быстрым распределением. Большой кажущийся объем распределения (от 3 до 5 л/кг) при равновесной концентрации предполагает преимущественно экстраваскулярное распределение. Связь с белками плазмы -99%. Главные компоненты связывания включают фракции липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Роль связывающего половые гормоны глобулина не установлена. Метабох изм фулвестранта включает комбинации множества потенциальных путей биотрансформации, аналогичных механизмам метаболизма эндогенных стероидов (включают метаболиты 17-кетон, сульфон, 3-сульфат, 3- и 17-глюкуронид). Идентифицированные метаболиты менее активны или равны по активности фулвестранту CYP 3A4 является единственным изоферментом из семейства Р450, который участвует в окислении фулвестранта. Однако, представляется, что in vivo преобладают биотрансформации без участия Р450. Фулвестрант в основном выводится с фекалиями, с мочой выводится менее 1% вещества. Особые популяции: Фармакокинетический профиль фулвестранта не зависит от возраста (в диапазоне 33 -89 лет), массы тела (40 - 127 кг) и расовой принадлежности. Нарушения функции почек Легкие и умеренные нарушения функции почек не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику фулвестранта. Нарушения функции печени Исследований фармакокинетики фулвестранта у пациентов с нарушениями функции печени не проводилось.
Показания (h3)
Местно-прогрессирующий или метастатический рак молочной железы с положительными рецепторами эстрогенов у женщин в постменопаузе при рецидиве или прогрессировании заболевания после или на фоне терапии антиэстрогенами.
Противопоказания (h3)
пациентам с известной гиперчувствительностью к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ;
тяжелая печеночная недостаточность.
Особые указания (h3)
Лечение Фазлодексом должно проводиться только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов. Рекомендуется соблюдать осторожность при применении Фазлодекса пациентами с легким или умеренным нарушением функции печени. Рекомендуется соблюдать осторожность при использовании Фазлодекса у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина Учитывая способ применения препарата, рекомендуется соблюдать осторожность при использовании Фазлодекса у пациентов со склонностью к кровотечениям, тромбоцитопенией или у пациентов, принимающих антикоагулянты. Тромбоэмболии у женщин с распространенным раком молочной железы наблюдаются часто. Это необходимо принимать во внимание при назначении Фазлодекса пациентам с риском тромбоэмболии. Эффекты длительного применения фулвестранта на костную ткань не установлены. Учитывая механизм действия фулвестранта, нельзя исключить потенциальный риск остеопороза. Фазлодекс не должен смешиваться с другими лекарственными препаратами. Влияние Фазлодекса на способность управлять автомобилем и другими механизмами незначительно. Пациентам с симптомами астении необходимо соблюдать осторожность при управлении автомобилем или другими механизмами.
Способ применения и дозы (h3)
Внутримышечно, путем медленной инъекции. Взрослые пациенты женского пола (включая пожилой возраст). Рекомендуемая доза - 250 мг 1 раз в месяц. Дети и подростки. Данных по безопасности и эффективности у детей и подростков нет. Пациенты с нарушениями функции почек. В случаях легкого или умеренного нарушения функции почек (клиренс креатинина > 30 мл/мин) коррекции дозы не требуется. Безопасность и эффективность препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина Пациенты с нарушениями функции печени Применение Фазлодекса у пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени требует осторожности. Безопасность и эффективность препарата у пациентов с нарушениями функции печени не установлены.
Побочные действия (h2)
Наблюдавшиеся нежелательные реакции представлены ниже. Определение частоты побочных реакций: очень часто (>10%); часто (>1 - ≤10%); редко (>0.1 - ≤1%); Со стороны системы пищеварения: часто - тошнота, рвота, диарея, анорексия Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - ощущение жара ("приливы"); часто - тромбоэмболия. Со стороны кожи и кожных придатков: часто - сыпь. Местные реакции: часто - транзиторные боли, воспалительные реакции Со стороны мочеполовой системы: часто - инфекции мочевыводящих путей; редко - вагинальные кровотечения, вагинальный кандидоз. Прочие: часто - головные боли, астения, боль в спине; редко - галакторея, реакции повышенной чувствительности (отеки, крапивница).
Лекарственное взаимодействие (h3)
По результатам исследования клинического взаимодействия с мидазоламом фулвестрант не подавляет активность CYP 3A4. Данные in vitro свидетельствуют, что фулвестрант не влияет на активность CYP 1A2, 2С9, 2С19 и 2D6. Возможное подавление активности CYP 2A6, 2С8 и 2Е1 не оценивалась. В исследовании клинического взаимодействия с рифампицином (индуктор CYP 3A4) и кетоконазолом (ингибитор CYP 3A4) не обнаружено клинически значимых изменений клиренса фулвестранта. Поэтому при назначении фулвестранта в комбинации с индукторами или ингибиторами CYP 3A4 коррекции дозы не требуется.
Передозировка (h3)
Случаи передозировки у человека неизвестны. В исследованиях на животных при введении высоких доз фулвестранта наблюдались только эффекты, непосредственно или опосредованно связанные с антиэстрогенной активностью. В случаях передозировки рекомендуется симптоматическая терапия.
Условия хранения (h3)
При температуре 2-8° С, в защищенном от света месте, недоступном для детей.